100年度季刊


治療繼發性副甲狀腺抗進的新利器—擬鈣劑(calcimimetics)

樹林松禾診所 陳希銜醫師

每位慢性腎臟病患者,因為逐漸失去的腎功能,體內因而存在著許多不同程度的代謝功能異常,時間愈久對身體各方面的影響也都會愈加深遠。尤其是已經進展到尿毒症需要接受腎臟替代療法的病友,每個月都要抽血監測許多的項目來做為調整生活、治療的指標,除了常被問到的血紅素/血比容、鉀離子外,鈣、磷是否異常以及其衍生的副甲狀腺機能亢進和相關的骨病變也是不容忽視的!

次發性副甲狀腺機能亢進(secondary hyperparathyroidism, SHPT)是腎臟病病人中一種常見的病症,主要由三大因素形成:磷高、鈣低和維生素D缺乏。正常身體作用下,正常的腎功能加上副甲狀腺素以及維生素D的交互作用,可以維持適當的鈣、磷平衡。但隨著腎功能的喪失,磷的排出量也逐漸下漸,造成體內磷的累積而高血磷。另外維生素D也有賴腎臟內的活化酵素來轉為活性維生素D,腎功能惡化也造成了體內活性維生素D的合成下降。高血磷和活性維生素D的缺乏都會造成低血鈣。而高血鈣和低血磷就會刺激副甲狀腺體增加副甲狀腺素(parathyroid hormone,PTH)的分泌,作用於骨骼釋出鈣、磷;作用於腎臟促進對鈣的再吸收和磷的排出,以及增加活性維生素D的合成,以期提高血鈣。而副甲狀腺上的維生素D接受器(vitamin D receptor)以及鈣感受接受器(calcium –sensing receptor)則感受維生素D和血鈣的變化,抑制副甲狀腺過度的作用。但是以上兩種接受器的數目在慢性腎臟病患會減少,使得對於鈣質的迴饋抑制作用降低,也造成副甲狀腺對於鈣質的抑制作用敏感度降低,產生了不正常之血鈣設定點(abnormal set point of Ca)。也就是說,副甲狀腺素的分泌受到血鈣濃度控制的比例減少了,要更高的血鈣值才能抑制副甲狀腺素的分泌。若長期無法維持鈣、磷及維生素D的平衡,副甲狀腺素分泌就會受剌激而造成次發性副甲狀腺機能亢進,甚至產生副甲狀腺瘤,終會導致血液中的鈣質過多,骨骼中的鈣質過少,因而引起多種併發症,如骨病變、不正常的鈣磷沉積、以及各種心血管疾病等等。

 針對此一部分的治療,飲食控制是最重要的第一步,其他的內科治療包括各種磷結合劑,以及補充口服或注射的維生素D等。以往對於內科藥物治療效果不佳或是鈣、磷過高而困難使用磷結合劑或是維生素D治療的病患,就會有需要接受副甲狀腺酒精注射治療或是會診外科進行副甲腺切除手術。但近十餘年對於鈣感受接受器研究的了解,促成了擬鈣劑(calcimimetics)的出現。有人形容這方面的研究是找到了在鈣、磷和副甲狀腺之間關係的一塊失落的拚圖。對於臨床醫師和繼發性副甲狀腺抗進的病患來說,則是多了一樣治療的利器。

 擬鈣劑會與在副甲狀腺上的鈣感受接受器結合,結合後會提高鈣感受接受器對於鈣離子的敏感度,進而抑制副甲狀腺素的分泌,也會使血清鈣、磷下降。擬鈣劑和其他治療藥物對於各項血清數據的比較簡列於下表。目前唯一上市的擬鈣劑為美國Amgen公司研發之cinacalcet(在美國商品名Sensipar,歐洲為Mimpara,台灣核准進口為日本Kirin之Regpara),歐美劑型為30mg、60mg、90mg,台灣有取得25mg、75mg之核准。另外擬鈣劑可單獨使用或與維他命D及/或磷結合劑併用。

 

PTH副甲狀腺素

Ca鈣

P磷

CaxP鈣磷乘積

鈣片

↓↓

Sevelamer
(Renagel磷能解)

↓or↑

-

↓↓

Lanthanum carbonate (Fosrenol碳酸鑭)

-

↓↓

Vitamin D維生素D

↓↓

Calcimimetics擬鈣劑

↓↓

 一般在口服給予cinacalcet後大約2~6小時之內達到最高的血漿中濃度,而對於降副甲狀腺素的作用也相當快速,服用後數小時即可明顯測得副甲狀腺素的下降。由於cinacalcet 的血漿蛋白結合率很高,大約93~97%的cinacalcet會和血漿蛋白結合。而cinacalcet經由多種酵素代謝,故在藥物交互作用部分,需注意到cinacalcet與三環類抗憂鬱藥、haloperidol或dextromethorphan (止咳藥,常見商品名為Medicon, Regrow等)併用時,會造成這些藥物的血中濃度上升。另外,與-azole 類抗真菌製劑、巨環類抗生素或是葡萄柚汁併用時,則會造成其血中濃度上升。而併用如caicitonin(抑鈣素)、biphosphonate(雙磷酸鹽類)、腎上腺皮質激素等藥物時,可能會加強其血鈣下降之作用,故有同時使用以上各類藥物時需多加注意。在副作用方面,噁心、嘔吐以及腸胃道不適是較常見,餐中或餐後立即服用(建議於午餐或晚餐後)可降低相關的不適。

 一般治療上,建議之起始口服劑量為25 mg每日一次。在開始使用或調整劑量後1週內需檢測血鈣及血磷,且1到4週後必須檢測PTH。在增加劑量時,每次增加25 mg,即依序為50 mg、75 mg、100 mg,均為每日一次投與,直到達到NKF-K/DOQI指引所建議的透析病人150~300 pg/mL的PTH目標值。每次增加劑量時,應間隔至少2~4週。在劑量調整期,應經常性的監測血鈣值,若血鈣值低於正常值則採取適當的步驟以增加血鈣值,例如補充鈣、開始或增加含鈣的磷結合劑的劑量、開始或增加維他命D的劑量、或暫時停用。 (血鈣值在 8.4 mg/dL - 7.5 mg/dL之間可以給鈣片或是維生素D 以提高血鈣值。血鈣值在 7.5 mg/dL以下或低血鈣症狀持續時必須先停藥,直到血鈣達8.0 mg/dL,及/或低血鈣症狀解決。重新開始治療時,也必須由較低劑量開始重新調整。) 目前幾個在歐美及日本的研究都表示如此服用擬鈣劑的病人,有五到七成都能有效的將副甲狀腺素降至目標值,而平均的維持治療劑量約在每日50mg左右。

目前擬鈣劑主要是用來治療透析患者的次發性副甲狀腺機能亢進。用於未透析的慢性腎臟病患者的安全性仍有待釐清。而用於其他類型的副甲狀腺亢進、副甲腺瘤或癌、惡性腫瘤相關之高血鈣、或是使用擬鈣劑長期之預後或心血管方面作用的研究也都不斷的在進行中。最後,這些新的研究和擬鈣劑的出現讓患者和醫師在治療上有了新的利器和期待,但是這些新藥都有共同的問題就是價格昂貴,使得許多病患仍無法接受此一治療,這是仍雖克服的一大難題!

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